研发新型抗癌技术，利用基因驱动控制肿瘤进化，通过模块化基因回路将癌细胞变成“特洛伊木马”，自毁并杀死耐药癌细胞，成功在小鼠实验中验证，为未来抗癌治疗提供新策略。

癌症治疗中，临床医生不知道何时、何地以及哪种耐药性可能会出现，这让他们落后于狡猾的癌细胞一步。现在，美国宾夕法尼亚州立大学领导的研究团队找到了一种方法，通过重新编程癌症演变过程，让肿瘤更容易被治疗。研究论文发表在近期出版的《自然?生物技术》杂志上。

该团队创建了一种模块化基因回路，或称双开关选择基因驱动，用于将非小细胞肺癌EGFR基因突变引入，这种突变是重要的治疗靶标。

该回路配备两个基因开关。“开关1”的作用类似于选择基因，使研究人员能够像电灯开关一样打开或关闭耐药性。打开第一个开关后，经过基因改造的细胞会暂时对特定药物产生耐药性。当用药物治疗时，原本对药物敏感的癌细胞会被有效清除，同时，经过基因改造的耐药细胞以及少量天然存在的耐药癌细胞则得以存活。改造后的细胞最终会生长并抑制天然耐药癌细胞的扩增，防止它们产生新的耐药性。

“开关2”则像一个内置的“特洛伊木马”。它包含一种自杀基因，使改造过的细胞产生并释放一种毒素，这种毒素不仅能杀死改造细胞自身，还能扩散并杀死周围未改造的耐药癌细胞。

普里查德解释说，较新的个性化癌症药物经常失败，不是因为治疗方法不好，而是因为癌症固有的多样性和异质性。即使一线治疗有效，最终也会产生耐药性，药物停止工作，使癌症复发。然后，临床医生发现自己又回到了原点，用一种新药重复这个过程，直到再次出现耐药性。每次新的治疗都会增加循环，直到没有其他选择。

研究人员推断，基因驱动的想法可用于在癌细胞有机会进化和意外出现之前消除耐药机制。此外，它可以用来迫使一种特定的抵抗机制出现——一种他们希望看到的机制，一种他们准备战斗的机制。

最初是一个思想实验，现在被证明是有效的。当开关一关闭时，细胞再次变得对药物敏感。“它不仅杀死了工程细胞，而且还杀死了周围的细胞，即天然抗性群体，”普里查德说。“这很关键。这就是你想要摆脱的人群，这样肿瘤就不会重新长出来。

该团队首先模拟了肿瘤细胞群，并使用数学模型来测试这一概念。接下来，他们克隆了每个开关，将它们分别包装成病毒载体，并在人类癌细胞系中单独测试它们的功能。然后，他们将两个开关耦合到一个电路中，并再次进行测试。当该电路被证明在体外工作时，研究小组在小鼠身上重复了实验。

然而，该团队不仅想知道电路是否有效；他们想知道它可以在各个方面发挥作用。他们使用复杂的耐药性变异基因库对系统进行了压力测试，以查看基因驱动是否能够足够强大地发挥作用，以对抗癌细胞群中可能发生的所有遗传方式。

它奏效了：只有少数工程细胞可以接管癌细胞群并根除高水平的遗传异质性。普里查德说，这是这篇论文在概念和实验上最大的优势之一。

“美妙之处在于，我们能够在不知道癌细胞是什么的情况下靶向癌细胞，而无需等待它们生长或产生抗性，因为那时为时已晚，”Leighow说。

研究人员目前正在研究如何翻译这种遗传回路，以便它可以安全、有选择地传递到生长中的肿瘤中，并最终转化为转移性疾病。