难治复发性风湿免疫性疾病治疗取得突破性进展。海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授团队在国际上首次成功使用异体通用型CAR-T治疗难治复发性风湿免疫性疾病。相关成果于7月15日发表于国际学术期刊《细胞》。
北京时间7月15日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授团队临床研究最新成果“异体CD19靶向CAR-T疗法治疗重症肌炎和系统性硬化病的研究”，在国际三大顶尖学术期刊之一的《细胞》（Cell）杂志以原创论著形式在线发表。该研究在国际上首次报道使用异体通用型CAR-T治疗风湿免疫性疾病，为全世界难治性风湿免疫病的诊治提供了新的治疗选择，也展示了异体通用型CAR-T细胞疗法在有效性和安全性方面的巨大潜力。据了解，全球现有20余种通用型CAR-T正在临床研究过程中，但尚未发布正式成果。因此，这项成果的公布备受国内外同行的关注。风湿免疫性疾病影响高达8%以上的人口，发病率高、致残率高、治疗费用高，是继心脑血管疾病、癌症后威胁人类健康的第三大杀手。如何提高风湿免疫病的治愈率、最大限度地降低患病率和致残率、改善患者的生活质量已成为全世界面临的共同医学难题。近年来尽管生物制剂和靶向小分子药物等干预措施在风湿免疫病的治疗中取得了巨大进展，但其对许多患者仍治疗无效，或改善后复发，患者最终发展出危及生命的并发症。徐沪济团队将目光投向CAR-T细胞疗法，作为一种创新治疗手段，其已在B淋巴细胞瘤等恶性肿瘤的治疗中显示出疗效。
徐沪济团队在查房。图片来源：长征医院
“一些风湿免疫性疾病发病过程中，B淋巴细胞的异常发育和功能失调是致病的关键因素之一。近年来的临床研究已经开始探索将自体CD19靶向CAR-T疗法应用于风湿免疫性疾病的治疗，初步显示出积极的治疗效果。”徐沪济说，但费用昂贵、制造周期长、工艺复杂、物流繁琐及安全问题等都是自体CAR-T疗法面临的挑战。为突破这些困境，团队使用健康供者来源的T细胞，经过基因工程改造，制备出针对B淋巴细胞CD19的通用型靶向CAR-T细胞药物（TyU19），实现了CAR-T细胞的批量生产，随时使用CAR-T细胞治疗成为现实。目前，徐沪济团队已成功治疗3名患有难治复发性风湿免疫性疾病的患者。结果表明，TyU19在患者体内能够有效扩增和完全清除B淋巴细胞，并在3个月后实现B淋巴细胞的重塑。其中，一名坏死性肌炎患者肌力显著改善，核磁共振和病理显示肌肉炎症明显缓解，实验室检查肌酶从异常高水平降至接近正常值，自身抗体完全清除。两名弥漫型系统性硬化症患者的皮肤实现软化，皮肤活检证实炎症改善和新的附腺生成，CT和核磁共振显现心肺等重要器官的纤维化实现损伤逆转，并在6个月的随访期间持续改善。此外，临床观察和实验室检查证实该疗法安全性良好。徐沪济透露，目前团队在治患者20名左右，均取得预期疗效，团队也将在更广泛的患者群体中通过延长随访时间来评估该疗效的持久性和安全性。“随着未来研究的深入和临床试验的扩展，有理由期待这一疗法将造福更多患者。”徐沪济说。“这项异基因CAR-T细胞产品的临床研究结果令人振奋，为无法接受自体CAR-T治疗的患者带来了新的希望。尽管研究样本量较小，但所有患者均为高危难治病例，并已穷尽现有治疗方法，且部分患者甚至实现了纤维化的逆转。这些结果显示出该疗法的潜力，值得在未来更大规模的临床试验中进一步推广和验证。”中国科学院院士高福点评道。“通用型CAR-T的优势在于可以随时取用。”徐沪济对媒体表示，自体CAR-T的制作和使用过程很复杂，从制作到患者使用需要五个环节，周期很长。自体CAR-T是一种个体化的疗法，CAR-T细胞源自患者自身的T细胞，但自身免疫性疾病患者本身免疫系统有一定的问题，并且长期接受免疫抑制剂，所以他们的T细胞可能有一定程度的缺陷，而通用型CAR-T细胞来自健康人群，使用的状态更加理想。另一方面，通用型CAR-T可以批量生产，一份健康捐献者的血液可以制作200份CAR-T细胞，因此可以大幅降低成本，并且随时取用。
