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肿瘤疫苗的构建思路

接下来，我们要聊一聊肿瘤疫苗的具体构建思路。

肿瘤疫苗的活性成分包括四个关键成分：肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和递送载体。而抗原选择是设计肿瘤疫苗的最重要步骤，没有之一。下面我们就分类介绍一下不同的肿瘤抗原选择。

构建肿瘤疫苗的四个关键成分

肿瘤相关抗原（TAA）

• 肿瘤/生殖抗原是通常只表达在免疫特许的生殖细胞上，例如MAGE-A和NY-ESO-1。

• 细胞定向分化抗原是通常不会在成人组织表达的，例如GP100，PSA，PAP，MART-1和酪氨酸酶。

• 肿瘤高表达抗原是在肿瘤细胞异常地高表达，例如HER2，MUC-1等。

溶瘤病毒抗原（OVA）

• 肿瘤细胞特有，正常细胞没有，故曰“新生”。

• 可以被机体免疫系统识别，能激活免疫细胞。只有能激活免疫细胞的异常蛋白，才能被称之为“抗原”。同时满足这两点，就是肿瘤新生抗原。

一般来说，肿瘤疫苗制剂有两大类：通用型全肿瘤抗原疫苗和肿瘤新生抗原疫苗。现在开发的方向主要是肿瘤新生抗原疫苗。

当前的肿瘤疫苗多是为了筛选和激活特殊的T淋巴细胞，可以分成以下三类：

1）细胞疫苗

2）病毒载体疫苗（溶瘤病毒疫苗）

痘病毒，腺病毒，甲病毒及三类病毒的缺陷株和减毒株常作为病毒载体疫苗。一个案例，就是获得FDA批准的第二种肿瘤疫苗是治疗晚期黑色素瘤的T-VEC（Talimogene laherparepvec）。

3）分子疫苗（包括合成长肽疫苗，RNA疫苗）

合成长肽疫苗（SLP）是把抗原合成氨基酸长链多肽，直接注射入人体内，激活免疫反应。多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗。它可以同时调用两种类型的T细胞（机体的防御细胞）来引发免疫反应。但SLP疫苗需要佐剂（adjuvant）。佐剂必须与新抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反应。

核酸疫苗是把可以产生新抗原的基因DNA或者RNA直接注射入人体内，作为细胞内源性抗原。不需要额外的佐剂来刺激免疫反应，因为它是许多病原体的遗传物质，我们的免疫系统已经对这些病原体分子保持警惕。核酸疫苗可以通过病毒载体进入人体，也可以通过微载体（纳米载体），基因枪，微针，或原位电转的方法进入人体。

肿瘤疫苗是否有效完全取决于抗原的特性：

• 抗原只在肿瘤细胞特异表达，而在正常细胞上则不表达或极低表达。
• 抗原在所有的肿瘤细胞上都表达。
• 抗原蛋白是肿瘤细胞生存不可或缺的。
• 抗原具有强免疫原性。

然而理想是丰满的，现实却是骨感的，这种完美的抗原可遇不可求。

（四）制备肿瘤疫苗的通用步骤

个性化肿瘤疫苗制备流程（来源：Science）

• 对肿瘤进行活检。提取肿瘤样本，进行实验室测试，对肿瘤做出更详细的推断。

• 进行测序和计算分析。对肿瘤细胞和正常细胞的外显子进行测序，找出独特的突变。

• 预测并选择特定的新抗原作为靶点。预测并设计识别患者肿瘤的新生抗原。新生抗原要能引起患者免疫系统的反应，并吸引T细胞攻击肿瘤细胞。

• 开发个性化疫苗。以预测的肿瘤新生抗原为靶点，利用传递载体（如肽、RNA等）设计个性化疫苗。

• 注射新抗原疫苗。接种。

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肿瘤疫苗发展新方向

• 水溶性肿瘤新生抗原多肽疫苗
  

个体化精准肿瘤治疗。适用于多种有高肿瘤突变的癌症。“肿瘤疫苗+免疫检查点抑制剂“联合用药，可以产生有效的特异性杀伤且持续活化状态的T细胞，并且阻止肿瘤细胞建立抑制性肿瘤微环境。

• 纳米载体包裹的肿瘤新生抗原多肽疫苗

可增强新生抗原稳定性和溶解性。

• 肿瘤新生抗原分子疫苗

可以有效增强新生抗原表达。

• DC细胞疫苗

基于患者自身免疫细胞开发。

• 肿瘤治疗纳米载体

可以增强运输归巢能力，可以增强组织穿透能力。

• 光热，光敏，辐射治疗

对于体积大的肿瘤效果好。